Нейтрофилы. Эластаза. Катепсин G. Активатор плазминогена (АР).

Нейтрофилы

или микрофаги, как и все форменные элементы крови, созревают в костном мозге. Этот процесс занимает около 10 дней. Созревшие нейтрофилы задерживаются в костном мозге на 3-5 дней, составляя костномозговой резерв гранулоцитов.

В циркуляции нейтрофилы живут от 8 до 10 часов. Находящиеся в кровотоке нейтрофилы могут быть условно разделены на 2 группы: 1. свободно циркулирующие и 2. нейтрофилы, занимающие краевое положение в сосудах. Прикрепление нейтрофилов к сосудистому эндотелию происходит благодаря адгезивным молекулам (см. 3.10.1.). Между той и другой группой существует динамическое равновесие и постоянный обмен. Следовательно, в сосудистом русле содержание нейтрофилов приблизительно в 2 раза больше, чем количество, определяемое в вытекающей капле крови.

Нейтрофилы – самая многочисленная популяция лейкоцитов. У взрослого человека ежедневно обменивается приблизительно 1,6´109 нейтрофилов, благодаря чему количество микрофагов сохраняется на постоянном уровне. Из этих цифр можно представить, какой громадный костномозговой резерв предшественников нейтрофилов имеется в организме человека. Нейтрофилы постоянно мигрируют из сосудистого русла. В отличие от лимфоцитов, они не возвращаются назад, подвергаясь элиминации с секретами слизистых оболочек (особенно в полости рта), или в течение 2-6 дней погибают в тканях. В норме отмирание нейтрофилов происходит незаметно. По образному выражению R. William, нейтрофилы ведут себя как опытные преступники, не оставляя следов.

Нейтрофилы являются высокодифференцированными клетками, не способными к дальнейшей пролиферации. Они содержат богатейший набор биологически активных субстанций, в том числе способных убивать бактерии, вирусы и раковые клетки. Нейтрофилы подвижны, легко проникают в экстравазальное пространство ткани, высокоактивны. При стимуляции нейтрофилы быстро реализуют свой цитолитический материал по отношению к вирусинфицированным клеткам и могут запускать у них генетические программы апоптоза (запрограммированной гибели). Нейтрофилы находятся в тесном взаимодействии с иммунной системой, особенно с мононуклеарами, являющимися не только фагоцитами, но и антигенпрезентирующими клетками (клетками, представляющими антиген лимфоцитам). Наконец, нейтрофилы обладают способностью выщеплять клеточные элементы из многослойных культур клеток или клеточных конгломератов, которые нередко образуются при злокачественных новообразованиях и некоторых вирусных инфекциях.

Нейтрофилы осуществляют цитотоксический эффект (киллинг) в отношении отдельных чужеродных клеток. Эта защитная реакция осуществляется в присутствии иммуноглобулинов класса G (см. 3.11.3). Нейтрофил подходит к клетке-мишени и убивает её на расстоянии с помощью активных форм кислорода, повреждающих мембрану.

Нейтрофилам не только свойствен фагоцитоз. Они синтезируют и секретируют провоспалительные цитокины – TNFa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, интерферон a (Ifa), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-СSF), фактор, активирующий тромбоциты (PAF), фактор роста фибробластов, с помощью которых вовлекаются в борьбу новые эшелоны клеток, поступающих в очаг повреждения. Эти клетки выделяют биологически активные соединения, стимулирующие рост клеток и способствующие заживлению ран. К таким соединениям относится сравнительно недавно открытый цитокин – лейкоцитарный фактор роста, который стимулирует деление клеток соединительной ткани. В ответ на раздражители нейтрофилы активируются, проникают в поврежденные ткани, дегранулируют, высвобождают протеолитические и липолитические ферменты, обладающие бактерицидной активностью. Кроме того, они генерируют токсические производные кислорода.

Обладая фагоцитарной функцией, нейтрофилы поглощают не только бактерии, но и продукты повреждения тканей. В составе нейтрофилов содержатся ферменты, разрушающие бактерии. Нейтрофилы способны адсорбировать антитела и переносить их к очагу воспаления.

В нейтрофилах содержатся следующие протеазы:

Эластаза

– сериновая протеаза азурофильных гранул, характеризующаяся широкой специфичностью по отношению к белковым субстратам. Она гидролизует эластин, протеогликаны, гемоглобин, фибриноген, а также неспиральные цепи коллагена, расщепляя поперечные связи между ними.

Эластаза нейтрофилов участвует в ряде процессов, связанных с воспалением поврежденных тканей. Она не только расщепляет структурные элементы соединительной ткани, но и способствует инфильтрации лейкоцитами очага воспаления, а также скоплению этих клеток в микрососудах. При активации нейтрофилов эластаза расщепляет молекулы сиалофорина (СD43), которые обеспечивают барьерную функцию клеточных мембран. Снижение концентрации сиалофорина в мембранах приводит к скоплению и адгезии клеток.

С активностью эластазы частично связана антимикробная функция нейтрофилов. В присутствии эластазы происходит отщепление от молекулы кателицидина – особого белка, освобождающегося из специфических гранул нейтрофилов при их дегрануляции, – С-концевого участка, обладающего бактерицидной активностью.

Эластаза приводит к угнетению в эндотелиоцитах синтеза простациклина, способствует адгезии и агрегации тромбоцитов и усилению синтеза PAF, стимулирует образование ингибитора активатора плазминогена, увеличивает экспрессию Р-селектина, обеспечивающего адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам и их последующую дегрануляцию.

Катепсин G

является нейтральной сериновой протеиназой азурофильных гранул нейтрофилов, близкой по своим свойствам к химотрипсину. Этот фермент способен разрушать гемоглобин, фибриноген, коллаген, казеин, эластин, протеогликаны и другие белки. Катепсин G стимулирует образование ангиотензина II, одновременно инактивируя брадикинин. С другой стороны этот фермент может разрушать белки, обладающие хемотаксическим действием на нейтрофилы.

Под воздействием катепсина G одноцепочечная форма урокиназного активатора плазминогена превращается в двухцепочечную, обладающую выраженной активностью по отношению к плазминогену.

При патологических состояниях, сопровождающихся мобилизацией нейтрофилов, освобожденный катепсин G способен стимулировать тромбоциты, приводя к увеличению концентрации внутриклеточного Са2+, и тем самым усиливать их агрегацию. Под его воздействием на мембране кровяных пластинок экспрессируется рецептор фибриногена.

Активатор плазминогена (АР)

– сериновая протеиназа специфических гранул нейтрофилов. В нейтрофилах содержится АР тканевого и урокиназного типов. По всей видимости, эти ферменты играют существенную роль в фибринолизе при физиологических и патологических состояниях.

Кроме перечисленных ферментов, в составе нейтрофилов находятся и другие протеиназы: протеиназа 3 – сериновая протеиназа, участвующая в деструкции фагоцитированных микроорганизмов и вместе с эластазой играющая важную роль в деградации тканей при воспалении, коллагеназа, желатиназа и другие. В нейтрофильных гранулоцитах имеются цистеиновые протеиназы. К ним относится Са2+-зависимые колпаины, необходимые для активации нейтрофилов, так как они принимают участие в передаче сигналов от мембраны к внутриклеточным эффекторам.

Следует заметить, что в нейтрофилах также содержится набор ферментов, способствующих и препятствующих перекисному окислению липидов.

Наконец, нейтрофилы являются источником чрезвычайно активных соединений, образующихся из арахидоновой кислоты при воздействии липооксигеназы и получивших наименование лейкотриены. Эти соединения способны вмешиваться в течение самых различных физиологических функций организма.

Бескровная гибель нейтрофилов обусловлена  механизмом, который позволяет выводить эти клетки “из игры”, не проявляя при этом агрессивного характера. Этим механизмом является апоптоз, с помощью которого нейтрофилы “добиваются” самоубийства, то есть активной смерти.

Комментарии 1

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *